暨南大学陈填烽中山大学曾钦松NanoT

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全文速览膀胱癌是我国发病率最高的泌尿系统肿瘤。经尿道膀胱肿瘤电切术后的定期膀胱灌注是膀胱癌治疗过程中的重要环节，但是目前灌注用药的低敏感性、大毒副作用的缺点以及肿瘤微环境的特点使得灌注治疗的效果大受影响。今日，暨南大学陈填烽团队基于其课题组前期报道的具有显著抗膀胱癌活性的一种硒杂环化合物（SeD-1b）与可改善肿瘤乏氧的磁共振成像T2造影剂SPIONs，利用膀胱癌靶向性强的多肽PLZ4来修饰的PLGA作为外壳，制备得到多功能纳米载药体系PLZ4

SeD，用于乏氧改善后的磁共振成像引导的膀胱癌诊疗一体化(图1)。论文第一作者：林伟强、刘宏星博士后；通讯作者：陈填烽、曾钦松。▲图1.靶向纳米载药体系PLZ4

SeD的设计及其在膀胱癌诊疗一体化中的应用背景介绍膀胱癌是我国发病率最高的泌尿系统肿瘤，在膀胱癌的常规治疗方案中，非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）和肌层浸润性膀胱癌的根治性全膀胱切除术是主要的手段，而TURBT术后的定期膀胱灌注治疗是重要的治疗环节，能够降低膀胱癌的复发率。然而，灌注治疗用药敏感性差、功能不稳定、毒副作用大，加上肿瘤乏氧微环境的存在，灌注药物的疗效大打折扣。本文要点要点1：本研究采用了三例经根治性全膀胱切除术获得的人源离体膀胱来验证纳米载药体系的肿瘤靶向性磁共振成像增强效果图2给出了患者来源的离体膀胱的磁共振成像结果图。经过伦理审查会批准以及患者的知情同意后，本文作者通过根治性切除术获得患者的全膀胱，并进行灌注实验(2A)。结果显示，纳米载药体系PLZ4

SeD增强磁共振成像的效果呈现时间依赖的趋势(2B-D)；与正常膀胱组织区域相比，肿瘤区域的T2信号更强(2E-I)，说明纳米载药体系PLZ4

SeD对肿瘤细胞具有靶向性。▲图2.人源离体膀胱中PLZ4

SeD的增强MRI对比效果。要点2：靶向纳米载药体系通过改善肿瘤乏氧来提高其自身的抗肿瘤效果本文作者验证了PLZ4

SeD催化过氧化氢产生氧气的能力。表征结果显示，PLZ4

SeD具有催化过氧化氢产生氧气的性质(3A-F)；进一步地，本人作者体外实验验证了PLZ4

SeD改善乏氧后对肿瘤细胞的杀伤效果。细胞实验的结果提示，在乏氧环境中，PLZ4

SeD与SeD-1b对肿瘤细胞的杀伤效果无显著性差异；而在加入了适量外源性过氧化氢后，PLZ4

SeD组的乏氧环境得到改善，因此PLZ4

SeD的抗肿瘤能力较SeD-1b而言得到了提升(2G-2I)。▲图3.PLZ4

SeD改善乏氧的性质探究要点3：靶向纳米载药体系能够选择性地识别膀胱癌细胞并大量累积在肿瘤细胞内本文作者首先验证了PLZ4

SeD被细胞内吞的时间以及作用的细胞器，结果显示，靶向纳米载药体系在4小时内可以被内吞至细胞内、定位于溶酶体(图4A-C)。进一步地，细胞实验的结果提示，纳米载药体系对膀胱癌细胞具有明显的选择性(图4D-F)。研究者在膀胱癌细胞的多细胞肿瘤球模型(图4G-H)与细胞传染模型(图4I)的结果中发现，与SeD-1b相比，PLZ4

SeD能够更好地累积在肿瘤细胞中并发挥作用。▲图4.PLZ4

SeD的靶向性探究此外，本文作者还对靶向纳米载药体系的体外抗肿瘤机理进行了一定的探究。PLZ4

SeD对肿瘤细胞的迁移有显著的抑制效果(图5A-B)。流式细胞术的结果显示，PLZ4

SeD既引起膀胱癌细胞发生S期阻滞，又可引起膀胱癌细胞发生凋亡(图5C-E)。进一步的实验结果表明，靶向纳米载药体系触发了大量的ROS的产生，破坏了膀胱癌细胞的DNA复制的进程，从而抑制膀胱癌细胞的增殖(图5F-G)。▲图5.PLZ4

SeD的抗肿瘤机制探究总结与展望在该研究中，设计的纳米载药体系不但具有靶向肿瘤细胞的能力，而且可以大量富集于肿瘤细胞内，并催化肿瘤内源性的过氧化氢产生氧气来改善肿瘤的乏氧微环境以提高化疗药物的治疗效果。这项研究不但为改善膀胱癌的治疗效果提供了新的思路，还为磁共振成像引导的膀胱癌诊疗一体化提供了理论支持。陈填烽教授一直致力于肿瘤靶向化学创新药物与多模态精准诊疗应用的研究，获得万人计划青年拔尖人才项目、国家计划、国家自然科学基金项目等项目的资助。先后入选了教育部新世纪优秀人才支持计划、国家青年科学家、广东省杰出青年基金项目、霍英东青年教师奖及万人计划青年拔尖人才。以通讯作者在Cell子刊Matter、ScienceAdvances、JAmChemSoc、AngewChemIntEd、AdvFunctMater及ACSNano等本领域主流杂志发表论文超过篇，封面论文38篇，h-index59，申报中国/国际专利60项，授权20项，实现技术成果转化12项。以第一完成人获得年高等学校科学研究优秀成果技术发明二等奖、年中国抗癌协会科技二等奖、年中华医学科技奖青年科技奖、广东省自然科学二等奖等科技奖励，推动了纳米生物医药领域的创新发展。曾钦松教授长期从事泌尿系统结石、泌尿系统肿瘤、前列腺增生症和肾上腺疾病的临床工作和基础研究。临床上擅长各类泌尿外科手术和微创泌尿外科技术。主要科研方向是膀胱癌新型抗肿瘤靶向纳米药物研发，尤其在解决膀胱癌灌注治疗瓶颈问题方面通过双学科融合攻关获得新进展。以第一作者/通讯作者发表SCI论文9篇，主编论著2部，获得专利3项，年广东省位博士博士后创新人物。现任广东省医疗行业协会泌尿外科分会常委、《中国癌症防治杂志》编委。论文信息：WeiqiangLin#,HongxingLiu#,LingwuChen,JunxingChen,DongZhang,QingqingCheng,FangYang,QinsongZeng*,TianfengChen*.NanoToday,,38,.论文链接：

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